Bác Sĩ Của Bạn

SINH LÝ BỆNH NỘI TIẾT

Tuyến nội tiết là một tổ chức biệt hóa làm nhiệm vụ sản xuất ra hocmon có một vai trò cực kỳ quan trọng trong việc đảm bảo khả năng tự điều chỉnh và tự tái tạo của sinh vật.
I. HOẠT ĐỘNG CỦA TUYẾN NỘI TIẾT
Nguồn kích thích :
Lượng hocmon tiết ra khi cao khi thấp tùy theo kích thích từ ngoài tới. Nguồn kích thích có thể là những sung động thần kinh từ trung não xuống thẳng lõi thượng thận làm tuyến này tiết adrenalin. Kích thích có thể là hocmon như kích tố tuyến yên, ACTH, TSH…đối với tuyến trực thuọcc là vỏ thượng thận và tuyến giáp. Ngoài ra kích thích còn có thể là thành phần hóa học trong nội môi như canxi máu giảm sẽ kích thích tuyến cận giáp tiết hocmon cận giáp .
2. Tính chất của kích thích :
Đối với một tuyến nội tiết, kích thích có thể có tác dụng dương hoặc âm tính. Kích thích có tính chất dương tính khi nó tăng hoạt động của tuyến như tăng đường máu sẽ kích thích tuyến tụy tăng tiết insulin. Kích thích âm tính khi nó làm giảm hoạt động của tuyến. Tác dụng âm tính này có vai trò rất quan trọng trong cơ chế điều hòa nội tiết, thường được gọi là cơ chế phản hồi âm tính. Thường tăng độ đậm hocmon trong nội môi có tác dụng ức chế đối với tuyến tiết ra nó và tuyến điều khiển bên trên, thí dụ tăng hocmon tuyến giáp trong máu sẽ kìm hãm sự tiết TFS (của vùng dưới thị), TSH (của tiền yên) và hocmon tuyến giáp (H1), (H2).
3- Phương thức tác dụng:
Hocmon có thể tác dụng trên một tuyến nội tiết khác và thường được gọi là kích tố, như các kích tố của tuyến yên đối với các tuyến trực thuộc (ACTH với thượng thận, TSH với tuyến giáp,…)
Hocmon có thể tác dụng trực tiếp trên cơ quan cảm thụ. Cơ quan này có thể ở xa tuyến như ADH với ống thận. Có khi hocmon không cần đổ vào nội môi mà tác động ngay trên thụ thể tại chỗ như trường hợp axetylcholin thường được coi như là hocmon của thần kinh.
Một hocmon, ngoài tác dụng trên cơ quan cảm thụ, còn có thể tác động trên một hocmon khác. Tác dụng này có thể là hiệp đồng, nghĩa là làm tăng sức mạnh của nhan như thyroxin tăng tác dụng co mạch của adrenalin. Nhưng tác dụng cũng có thể là đối kháng,nghĩa là làm giảm sức mạnh của nhau, như insulin đối kháng với catecholamin, glucagon, ACTH và glucocorticoid, TSH…trong chuyển hóa gluxit và lipit. Chính sự đối kháng này giữa các hocmon đã đảm bảo trạng thái hằng định cua nội môi.
Ngoài ra, tác dụng của hocmon có thể tăng hay giảm tùy theo tính chất lý hóa của nội môi: adrenalin ở môi trường toan gây giãn mạch, hoặc pH kiềm làm tăng và pH toan làm giảm tác dụng của thyroxin.
Cơ chế tác dụng:
Cơ chế tác dụng của hocmon hiện nay đã phần nào sáng tỏ nhờ các công trình về sinh tổng hợp protein và chất 3’ 5 AMP vòng.
Như đã biết, quá trình tổng hợp protein thực hiện được là nhờ ở sự hoạt động bình thường của một đơn vị hoạt động gọi là operon bao gồm một gen khởi động (operator) và nhiều gen cấu trúc nằm cạnh nhau trên cùng một thể nhiễm sắc (H3). Sự hoạt động của đơn vị này lại tùy thuộc vào một gen điều hòa có nhiệm vụ thúc đẩy việc tổng hợp một chất kìm hãm (repressor), chất này khi kết hợp gen khởi động sẽ ức chế cả đơn vị operon không hoạy động (H4). Dưới tác dụng của một cơ chất (gọi là chất cảm ứng), chất kìm hãm mất tác dụng và operon được giải ức chế sẽ hoạt động và các chất do các gen cấu trúc chỉ huy sẽ được tổng hợp. Đến lượt các sản phẩm mới được tổng hợp sẽ làm giảm cơ chất khiến cho operon lại bị gen điều hòa ức chế trở lại. Quá trình cứ như vậy diễn đi diễn lại và các protein được hình thành theo nhu cầu của cơ thể (H5) Như vậy gen khởi động được hoạt hóa bằng cảm ứng thụ động (giải kìm hãm bằng cách hủy tác dụng của chất kìm hãm). Ngoài ra gen này còn có thể hoạt hóa bằng cảm ứng thụ động bởi chất 3’ 5’ AMP vòng (H6).
Hiện nay theo cơ chế tác dụng, có thể phân biệt hai loại hocmon khác nhau:
Loại hocmon có tác dụng theo cơ chế cảm ứng thụ động tức qua màng tế bào đích mà tác động lên yếu tố kìm hãm. Thuộc loại này có thể kể các steroit sinh dục, steroit thượng thận, hocmon tuyến giáp, hocmon trưởng thành…Phân tích trường hợp glucocorticoit thấy: bình thường các chuỗi AND kép trong các thể nhiễm sắc bị kìm hãm (không thực hiện được quá trình sao chép) do các chất histon; có lẽ các glucocorticoit kết hợp với chất histon đã thúc đẩy quá trình tổng hợp protein mà chủ yếu là các men tân tạo glucoza (H7)
Loại hocmon thứ hai có tác dụng theo cơ chế cảm ứng chủ động tức thông qua AMP vòng để hoạt hóa các men ARN polymeraza, từ đó tăng quá trình sao chép để tổng hợp các protein cần thiết. Thuộc loại này có thể kể các catecholamin, glucagon, ACTH, ADH…Theo Wilmer, ở màng tế bào có nhiều loại men adenylcyclaza, mỗi thứ ứng với một hocmon được máu vận chuyển tới các tổ chức nhưng chỉ tác động lên menadenylclaza thích hợp có sẵn ở màng tế bào đích (có ý kiến cho rằng adenylclaza và cơ quan cảm thụ đối với hocmon chỉ là một) và gây ra một loại phản ứng dây chuyền như sau (xem B1)
Trường hợp ACTH,AMP được tạo ra sẽ hoạt hóa protein kinaza, chất này phosphoryl hóa histon, giải kìm hãmADN và tổng hợp một protein men đặc hiệu chi phối quá trình chuyển hóa cholesteron thành cortisol (H8)
Như đã biết, hocmon có thể chi phối các khâu của quá trình tổng hợp protein: khâu sao chép (AND chuyển thành mARN, rARN,tARN), khâu dịch mã (mARN chuyển thành protein men)
Cơ chế phá hủy:
Để duy trì hocmon ở một mức nhất định,chúng thường xuyên bị phá hủy bằng nhiều cách
a)Hocmon bị trung hòa khi kết hợp với một protein: như đã biết, homon có hai thể: thể hoạt động ở dạng tự do và thể không hoạt động khi kết hợp. Thí dụ, steroit thượng thận, 95% kết hợp với một protein củ cơ thể là transcortin, mà chỉ có 5% là tự do hoạt động.
b)Hocmon có thể bị phá hủy bởi các men đặc hiệu: như insulin bị phá hủy bởi insulinlaza, axetylcholin bởi cholinesteraza.
c)Hocmon có thể bị gan phân hủy và thận đào thải ra ngoài: như 17-hydroxysteroit, ADH, estrogen, progesteron…
d)Chất chống hocmon: Đó là những chất tự nhiên hay tổng hợp có tác dụng ngược lại tác dụng của hocmom. Trong cơ thể, các chất chống tự nhiên tạo thành cùng với hocmon một trạng thái cân bằng nội tiết nhằm đảm bảo sự hằng định của nội môi. Thí dụ insulin và glucagon, hocmon tuyến cận giáp và cancitonin của tuyến giáp.
Những chất chống hocmon tổng hợp ngày càng được nghiên cứu nhiều và được áp dụng trong lâm sàng như spirolacton đặc hiệu chống aldosteron, metopyron chống glucocorticoit (cortisol)…Những chất chống hocmon có cấu trúc hóa học giống cấu trúc của hocmon nên chúng bám vào cơ quan cảm thụ, tranh chỗ của hocmon.
đ)Chất kháng hocmon: là những chất do cơ thể tạo nên, theo cơ chế mẫn cảm: hocmon trở thành kháng nguyên và cơ thể sản xuất ra kháng thể chống lại nó. Trong nhiều bệnh nội tiết, người ta phát hiện được những kháng thể như vậy: như trong bệnh đái tháo đường có kháng thể chống insulin, trong bệnh Addison tiên phát có kháng thể chống vỏ thượng thận, trong bệnh Hashimoto có kháng thể chống thyreoglobulin
II. RỐI LOẠN CÂN BẰNG NỘI TIẾT
Trước đây, người ta thường hay nói đến rối loạn của từng tuyến nội tiết, nhưng ngày nay, mối liên quan rất chặt chẽ giữa các tuyến cũng như giữa thần kinh và nội tiết được hiểu biết sâu sắc hơn, cho nên người ta nói nhiều đến bệnh của nhiều tuyến. Cũng do đó mà những biểu hiện của rối loạn nội tiết trong lâm sàng rất phức tạp. Nhưng nói chung có hai hội chứng lớn của tình trạng mất căn bằng trong hoạt động của tuyến hội tiết là ưa năng và nhược năng.
A. ƯU NĂNG NỘI TIẾT
Đó là tình trạng tăng cường hoạt động của tuyến.
Nguyên nhân : có thể ngay tai tuyến hay từ ngoài tuyến.
a). Nguyên nhân tại tuyến : do tăng sinh tổ chức tuyến ( phì đại nhu mô, u lành, ), tuyến tăng hocmon gây trạng thái ưu năng nội tiết.
b) Nguyên nhân ngoài tuyến : một tuyến tăng cường hoạt động do bị kích thích từ ngoài toqí quá nhiều. Một thí dụ điển hình là hội chưng Cot sinh (Cushing), trong đó vỏ thượng thận trở nên phì đại do tuyến yên tiết quá nhiều ACTH.
c) Phân biệt nguyên nhân ưu năng.
Để chuẩn đoán ưu năng tuyến, ngoài những triệu chứng lâm sàng, còn có thể sử dụng các thử nghiệm thăm dò chức năng đã đánh giá hoạt động của tuyến .
Những thử nghiệm tĩnh đánh giá trực tiếp hay gián tiếp lượng hocmon, nhưng chất chuyển hóa của chúng trong máu hay trong nước tiểu. Thi dụ trong ưu năng thựơng thận, tổ chức thựong thân sản xuất rất nhiều cocticôit có thể địng lượng trong huyết tương (glucococticoit bình thường 12-15mg/100) hoặc qua định lượng những sản phẩm chuyển hóa của chúng trong nước tiểu (17-CS hoặc 17-OHCS)
Trong ưu năng cận giáp, canxi máu tăng, photphat máu giảm, đồng thời canxi niệu giảm, phophat niệu tăng. Khi có ưu năng tụy thì glucoza máu tăng.
Nhưng thử nghiệm tĩnh không cho biết nguồn gốc của ưu năng, do đó ngày nay người ta dùng thêm thử nghiệm động để chuẩn đoán nguyên nhân tại tuyến hay ngoài tuyến. Nguyên lí chung của thử nghiệm này là kìm hãm tuyến định thăm dò (bằng cách giảm kích thích toái tuyến đó) và quan sát phản ứng của nó. Nếu là ưu năng tại tuyến, thấy lượng hocmon vẫn duy trì ở mức cao (thử nghiệm âm tính), chứng tỏ hoạt động của tuyến đó không còn chịu sự điều hòa bình thường nữa. Trái lại, nếu tuyến tăng hoạt động do kích thích bên ngoài, dùng thử nghiệm kìm hãm thấy lượng hocmon giảm (thử nghiệm dương tính)
Trường hợp các tuyến phụ thuộc tuyến yên, khi cho vào trong cơ thể một lượng lớn hocmon (tự nhiên hay tổng hợp) theo tác dụng phản hồi âm tính, hocmon đó sẽ ức chế tuyến yên giảm tiết kích tố, do đó tuyến trực thuộc không bị kích thích từ trên xuống sẽ giảm tiết nếu là ưu năng ngoài tuyến, trái lại vẫn tăng tiết như trứơc nếu là ưu năng tại tuyến (H9). Bình thường khi tiêm vào cơ thể chất triiodothyronin (hocmon do tuyến giáp tiết), thấy đậm độ hocmon trong máu sẽ giảm ít nhất là 25% sau 24h (thử nghiệm Werner) còn trong ưu năng tại tuyến, đậm độ hocmon không giảm mà vẫn cao. Cũng như vậy, khi vào cơ thể một cocticoit tổng hợp (như desamethanson) thấy trong nước tiểu giảm chất 17-OOWCS- một sản phẩm chuyển hóa của coctison; trái lại trong ưu năng tại tuyến thượng thận, chất đó vẫn cao .
Nếu là tuyến không phụ thuộc tuyến yên (tuyến tụy, cận giáp…) thì chỉ cần làm thay đổi tính chất lý hóa của nội môi một cách tương ứng là có thể đánh giá được hoạt động của tuyến (H10). Bình thường ,nếu gây tăng canxi máu bằng cách tiêm vào trong cơ thể một lượng canxi lớn, lập tức tuyến cận giáp sẽ giảm tiết, biểu hiện là canxi máu giảm và photphat máu tăng, đồng thời canxi niệu tăng và photphat niệu giảm. Song nếu có ưu năng tại tuyến, thử nghiệm kìm hãm này sẽ âm tính tức là hocmon cận giáp vẫn cao trong máu. Hoặc bình thường cho ăn mặn, tiêm huyết thanh mặn ưu trương, tiêm DOCA hoặc tăng thể tích máu thấy vỏ thượng thận giảm tiết aldosteron, song nếu có ưu năng tại tuyến, aldosteron máu vẫn cao (thử nghiệm kìm hãm âm tính).
Tóm lại, nếu tuyến tăng hoạt động do bị kích thích thì thử nghiệm kìm hãm sẽ làm cho tuyến trở lại hoạt động bình thường; còn nếu như ưu năng do tuyến, thì thử nghiệm âm tính hoặc không rõ rệt.
2. Hậu quả của ưu năng tuyến:
a) Đối với bản thân tuyến: tuyến tăng cường hoạt động trở nên phì đại, phát sinh u, chuyển hóa của tổ chức tuyến tăng mạnh, như trong ưu năng tuyến giáp, khi tiêm iod đánh dấu vào trong cơ thể, thấy chất này nhanh chóng tập trung vào tuyến và gắn vào hocmon để rồi vào máu.
b) Đối với cơ quan cảm thụ: tăng hocmon sẽ gây thay đổi hoạt động. Thí dụ, trong ưu năng tuyến giáp, tăng thyroxin làm tăng chuyển hóa cơ bản, trong ưu năng tụy, tăng insilin gây giảm được máu, trong ưu năng cận giáp, thấy canxi máu tăng, photphat máu giảm, đồn thời canxi niệu giảm, phptphat niệu tăng.
c) Đối với các tuyến nội tiết khác: thí dụ ưu năng tế bào axit của tuyến yên gây chứng cực đại, bệnh đái tháo đường (do tăng tiết yếu tố sinh đái đường), suy sinh dục (do ức chế kích tố sinh dục).
3. Ưu năng giảm.
Có những trường hợp bệnh nhân có triệu chứng bên ngoài của trạng thái ưu năng, song thực sự tuyến vẫn hoạt động bình thường. Có thể là do:
a) Tăng độ nhạy cảm của cơ quan cảm thụ với hocmon: thí dụ, nhiều trạng thái tăng chuyển hóa cơ bản mà không có ưu năng tuyến giáp, thường được gọi là ưu năng tuyến giáp giả.
b) Giảm tốc độ phân hủy hocmon: làm cho lượng hocmon hoạt động tích lại trong cơ thể, không khác gì trong ưu năng thực. Trong suy gan, do không kịp thời phân hủy aldosteron,ADH, estrogen nên hay có biểu hiện lâm sàng như ứ nước, rụng lông, da mịn…
B- THIỂU NĂNG NỘI TIẾT
Đây là tình trạng tuyến không tiết hay tiết không đủ hocmon cần thiết cho cơ thể hoạt động bình thường.
1. Nguyên nhân: cũng như trong ưu năng nội tiết, nguyên nhân gây thiểu năng nội tiết có thể ở ngay tại tuyến hay ở ngoài tuyến.
a) Nguyên nhân tại tuyến có thể là:
- Rối loạn tuần hoàn tại tuyến: tắc mạch, huyết khối…
- Tổ chức tuyến bị tổn thương do chấn thương, viêm, nhiễm khuẩn, nhiễm độc, nhiễm phóng xạ…
- Rối loạn hoạt động tuyến do suy dinh dưỡng: như thiếu iot ở những vùng cao gây thiểu năng tuyến giáp, thiếu ăn gây rối loạn tuyến sinh dục (tắt kinh, nhược tinh trùng…)
- Rối loạn do quá trình tự mẫn cảm: vì những nguyên nhân chưa rõ, tổ chức của tuyến hay bản thân hocmon được tiết ra trở thành kháng nguyên và có thể tạo ra kháng thể chống lại dẫn tới thiểu năng nội tiết. Đôi khi do dùng hocmon điều trị lấy từ các sinh vật khác (lợn, bò) dù đã có tác dụng song cấu trúc khác nhau nên gây ra hiện tượng mẫn cảm chéo.
b) Nguyên nhân ngoài tuyến :hoạt động một tuyến nội tiết có thể giảm do những nguyên nhân bên ngoài, thí dụ thiểu năng thượng thận thứ phát do tổn thương tuyến yên thường gạp kèm thiểu năng các tuyến khác (tuyến sinh dục, tuyến giáp..)
Kích thích từ trên xuống có thể chủ yếu là do ức chế phản hồi quá mạnh. Trường hợp này hay gặp khi dùng hocmon tổng hợp để điều trị: như khi dùng nhiều hydrococtanxyl hay các loại steroit tổng hợp khác, đậm độ hocmon trong máu cao sẽ ức chế tuyến yên tiết ACTH dẫn tới giảm hoạt động của vỏ thượng thận. Đó là lý do tại sao không nên ngừng điều trị đột ngột mà phải giảm liều dần dần nhằm phục hồi lại hoạt động của tuyến.
c) phân biệt nguyên nhân gây thiểu năng:
Cũng như đối với ưu năng, để chuẩn đoán phân biệt giữa thiểu năng tại tuyến hay ngoài tuyến, người ta dùng thử nghiệm động, chủ yếu là thử nghiệm kích thích mà nguyên lý là dùng những kích kích bình thường đối với tuyến và quan sát hoạt động thay đổi của tuyến (H11a, H11b). Nếu là nguyên nhân tại tuyến (nghĩa là nhu mô tuyến có vấn đề ) thì thử nghiệm kích thích âm tính, tức là nồng độ hocmon vẫn thấp như cũ; trái lại, nếu tuyến bị ức chế do một nguyên nhân bên ngoài , thì khi kích thích tuyến sẽ tăng cường hoạt động (thử nghiêm kích thích dương tính).
Trong thiểu năng tuyến nói chung, thử nghiệm tĩnh cho những kết quả hoạt động của tuyến thấp hơn bình thường, trong thiểu năng tụy, glucoza máu tăng, trong thiểu năng thượng thận, lượng cocticoit trong máu và sản phẩm chuyển hóa của chúng trong nước tiểu giảm.
Đối với các tuyến trực thuộc tuyến yên, thường dùng kích tố tuyến yên tương ứng. Trường hợp thiểu năng tuyến giáp, kích thích trực tiếp tuyến giáp bằng kích tố tuyến giáp, nếu hocmon tuyến giáp vẫn thấp (thử nghiệm kích thích âm tính) thì nguyên nhân là ở ngay tuyến giáp và trái lại, nếu hocmon tuyến giáp tăng (thử nghiệm kích thích dương tính), thì nguyên nhân ở ngoài tuyến.Nếu là nguyên nhân ngoài tuyến, hai trường hợp có thể xảy ra: hoặc ở tuyến yên hoặc ở vùng dưới thị: kích thích trực tiếp tuyến yên bằng chất TRF (yếu tố giải phóng kích tố tuyến giáp) nếu hocmon tuyến giáp không tăng, nguyên nhân ở vùng dưới thị, kích thích gián tiếp vùng dưới thị bằng cách giảm tiết hocmon tuyến giáp (bằng cachimazon-một chất chống tuyến giáp tổng hợp), nếu hocmon tuyến gíap không tăng, nguyên nhân ở vùng dưới thị.
Nếu là một tuyến không trực thuộc tuyến yên (tuyến tụy, cận giáp…)thì sẽ kích thích bằng cách thay đổi tính chất của nội môi. Bình thường khi tăng áp lực thẩm thấu huyết tương (bằng cách hạn chế nước hoặc tiêm huyết thanh mặn ưu trương), thấy ADH tăng tiết gây thiểu niệu. Nếu lượng nước tiểu không giảm (thử nghiệm kích thích âm tính), 2 trường hợp có thể xảy ra: giảm tiết ADH hoặc ống thận giảm nhạy cảm đối với ADH (vẫn tiết với số lượng bình thường). Nếu tiêm ADH thấy nước tiểu không thay đổi ,đó là do ống thận giảm nhạy cảm; trái lại nếu lượng nước tiểu giảm, đó là do giảm tiết ADH, nguyên nhân có thể là do tổn thương vùng dưới thị (nhân trên thị và cạnh thất tiết ADH), hoặc tổn thương đường vận chuyển ADH hoặc tổn thương hậu yên- kho dự trữ ADH.
Trong thiểu năng tuyến cận giáp, néu gây giảm canxi máu (bằng EDTA, etradiol benzoat), thấy canxi máu giảm rất rõ và sau đó không trở lại như bình thường vì tuyến không còn khả năng tiết hocmon để điều canxi dự trữ ra (thử nghiệm kích thích âm tính)
Hoặc trong bệnh đái tháo đường tụy thử nghiệm gây tăng glucoza máu sẽ cho một đường biểu diễn rất đặc trưng đối với bệnh ấy: glucoza máu tăng sau khi ăn kéo dài do không tiết đủ insulin cần thiết.
2.Hậu quả của thiểu năng tuyến:
Tuyến không hoạt động sẽ teo đi, tổ chức xơ phát triển như trong thiểu năng vỏ thượng thận, đôi khi lớp vỏ này chỉ còn mỏng bằng tờ giấy bọc lấy lõi. Đối với cơ quan nhận cảm, nếu là một tuyến thì tuyến đó cũng teo, như giảm kích dục tố thì tuyến sinh dục teo lại và các bộ phận sinh dục kém phát triển...; nếu nơi nhận cảm là một chất có lượng nhất định trong cơ thể thì lượng chất đó sẽ thay đổi như trong thiểu năng tuyến cận giáp thấy canxi máu giảm và photphat máu tăng, đồng thời canxi niệu tăng và photphat niệu giảm.
2.Thiểu năng tuyến giả :
Cũng như ưu năng giả đó là những trường hợp có biểu hiện thiểu năng nhưng tuyến vẫn bình thường có thể là do :
a) Tăng thoái biến hocmon : gây giảm đậm độ hocmon trong máu, có thể do có nhiều chất chống hocmon hoặc kháng hocmon. Thí dụ như bệnh đái tháo đường do tăng hoạt động của insulinaza hay do kháng thể chống insulin.
b) Giảm nhậy cảm của cơ quan cảm thụ đối với hocmon : bệnh đái tháo nhạt có thể xảy ra do ống thận giảm cảm thụ đối với ADH. Bệnh đái đường còn có thể do tổ chức kém nhạy cảm đối với insulin.
Nói tóm lại, ngày nay, nhờ những thử nghiệm động về chức năng nội tiết cùng với những tiến bộ về phương pháp định lượng phóng xạ miễn dịch các hocmon trong máu, nên đã chuẩn đoán chính xác hơn các trạng thái ưu năng và thiểu năng nội tiết.